单位：中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）呼吸与危重症医学科安徽省罕见病诊疗中心；中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）呼吸与危重症医学科；中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）医学影像科；中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）病理中心；中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科
引用本文:陈先梦,王晓婧,许实成,等.托珠单抗联合糖皮质激素及来氟米特治疗类风湿肺结节1例[J].中华结核和呼吸杂志,2024,47(3):232-236.DOI:10.3760/
摘要
类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，约60%的患者可出现肺部受累，其常见表现类型为间质性肺病，类风湿肺结节少见。本文报道1例50岁女性反复咳嗽、咳痰7年伴胸部CT显示双肺多发结节伴空洞形成，辗转多家医院治疗效果不佳，最终确诊为类风湿肺结节，经托珠单抗联合激素及来氟米特治疗后病情改善。通过分析该病例的临床特点及诊治经过，并复习相关文献，提高临床医生对类风湿肺结节的认识。
正文
患者女，50岁，已婚，农民。因“多关节肿痛10年，反复咳嗽、咳痰7年”于2023年7月入院。患者10年前因多关节肿痛于上海某医院诊断“类风湿关节炎”，未规律治疗及随访。7年前出现咳嗽、咳痰，未予以重视，后症状逐渐加重伴活动后气喘，2018年2月就诊我院胸外科，完善胸部CT提示两肺多发结节、团片影伴空洞形成，右侧液气胸（图1A~1C），行“胸腔镜下肺楔形切除术+肺修补术”，术后气喘缓解，但咳嗽持续存在，此后患者辗转上海市、江苏省、安徽省多家医院就诊，先后予以抗感染治疗，效果不佳。2020年12月就诊南京某医院呼吸与危重症医学科行胸部CT提示两肺多发结节、团片影伴空洞形成（图2A~2C）较2018年加重，行支气管镜检查，送检肺泡灌洗液病原学二代测序、细菌培养、真菌培养、结核PCR等均为阴性，予以经验性抗真菌治疗效果不佳。2021年1月至南京某医院风湿免疫科住院，考虑肺部病变系类风湿关节炎原发病所致可能性较大，给予甲泼尼龙80mg/次、1次/d静滴，联合环磷酰胺400mg/次、2周1次静滴治疗类风湿关节炎，后患者咳嗽咳痰好转，复查胸部CT提示肺部病变有所吸收（图3A~3C），逐渐将环磷酰胺减量至50mg/次、隔天1次口服，甲泼尼龙减量至4mg/次、1次/d口服。但患者口服环磷酰胺期间出现白细胞计数显著减低（最低至1.40×109/L）及中性粒细胞计数减低（最低至0.99×109/L），考虑环磷酰胺骨髓抑制副作用，予以停用。2个月后患者再次因咳嗽咳痰加重就诊该院，予以加用雷公藤10mg/次、3次/d口服，症状好转，但因出现较严重的皮肤带状疱疹停用雷公藤，改为来氟米特20mg/次，1次/d口服。此后，患者持续口服甲泼尼龙片及来氟米特，仍有反复咳嗽、咳痰加重，多次于我院风湿免疫科及当地县医院住院治疗，效果不佳。故于2023年7月拟“双肺病变待查、类风湿关节炎”收住我科。自发病以来，患者精神状态欠佳，体力情况较差，食欲食量较差，睡眠情况较差，二便正常，体重无明显变化。
图12018年2月胸腔镜下肺楔形切除术+肺修补术前，胸部CT见双肺多发结节、团片影伴空洞形成，右侧液气胸
图22020年12月胸部CT见双肺多发结节及厚壁空洞
图32021年1月针对RA强化治疗后复查胸部CT见双肺病变较2020年12月好转（箭头所示）
图42023年7月胸部CT见双肺结节、团片影伴空洞形成，较2021年加重
既往史：高血压病史2年，硝苯地平控释片30mg/次、1次/d口服降压。家族史无特殊，患者否认吸烟史。
入院后查体：体温36.6℃，脉搏81次/min，呼吸22次/min，血压148/106mmHg（1mmHg=0.133kPa），意识清楚，精神一般，双手尺侧偏斜，掌指关节肿大，双肺呼吸音清，双下肺可闻及湿啰音，心腹查体阴性，双下肢无水肿。
入院后检查：血常规、生化、DIC、C反应蛋白、降钙素原、抗核抗体16项、血管炎抗体谱5项、免疫球蛋白+补体、T细胞亚群等指标未见明显异常。白介素-629.30pg/ml，红细胞沉降率28mm/1h，类风湿因子31.8IU/ml，抗CCP抗体832.68RU/ml。胸部CT提示双肺多发结节影、团片影伴空洞形成（图4A~4C）。
鉴于患者肺部病变性质不明，咳嗽、咳痰症状重，已辗转多家医院住院治疗数年，效果不理想等情况，入院后行全科疑难病例讨论，讨论认为：患者双肺结节缓慢进展，多次病原学检查阴性，反复抗感染（包括抗细菌联合真菌、抗结核）治疗无效，考虑肺部病变可能与类风湿关节炎基础病有关。将患者2018年于我院胸外科手术切除的肺组织病理标本请我院病理科重新阅片并加做革兰染色、PAS（糖原染色）、GMS（六胺银染色）、AFB（抗酸染色）等特殊染色，结果提示肺部病变符合类风湿结节（图5A~5B）。
图5右上叶、下叶空洞性肺结节手术切除病理：胸膜下见坏死性肉芽肿（箭头所示），类上皮细胞围绕坏死物呈栅栏状排列，污秽状坏死物呈嗜碱性，多量淋巴细胞、中性粒细胞浸润图5AHE低倍放大图5BHE中倍放大
经呼吸科、风湿免疫科、影像科、病理科多学科讨论后，诊断为“类风湿关节炎合并类风湿肺结节”，并为患者制定下一步治疗方案：泼尼松10mg/次、1次/d口服，来氟米特20mg/次、1次/d口服，联合托珠单抗300mg/次，每4周1次静滴治疗。经此方案治疗2周期后患者咳嗽咳痰显著好转，复查胸部CT提示双肺部分病变较2023年7月吸收（图6A~6C）。后患者咳嗽咳痰症状持续改善，2023年12月复查胸部CT双肺病变稳定，较2023年9月部分吸收（图7A~7C）。
图62023年9月经托珠单抗联合激素和来氟米特治疗2周期后复查胸部CT见双肺病变较2023年7月好转（箭头所示）
图72023年12月复查胸部CT见双肺病变较稳定，部分较2023年9月好转（箭头所示）
讨论
类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，也可累及关节以外脏器如肺、皮肤、神经系统、眼等［1］。高达60%的RA患者出现肺部并发症，可累及胸部的所有解剖部位，包括肺实质、气道、胸膜甚至肺血管［2］。类风湿肺结节是一种罕见的肺部受累表现，据文献报道，小于1%的RA患者可出现类风湿肺结节［3］。目前，国内外关于类风湿肺结节的研究较少，应用生物制剂治疗类风湿肺结节的报道罕见。本文报道1例以长达7年的咳嗽、咳痰为主要症状的类风湿肺结节患者，经托珠单抗静脉滴注联合激素、来氟米特口服治疗后病情好转。
类风湿肺结节的发病机制尚未完全明确，组织学表现与皮下类风湿结节类似。典型或成熟的类风湿结节组织学表现为肉芽肿样改变，中央为坏死区，周围有栅栏状的上皮样巨噬细胞包绕，伴有炎症细胞（如淋巴细胞）浸润，在类风湿肺结节中，中性粒细胞浸润和核碎屑更为显著［4,5］。本例患者经手术切除的空洞性肺结节病理见胸膜下坏死性肉芽肿，类上皮细胞围绕嗜碱性污秽状坏死物呈栅栏状排列，伴多量淋巴细胞、中性粒细胞浸润，且排除感染（微生物特殊染色阴性），与文献报道一致，符合类风湿肺结节病理表现。
大多数类风湿肺结节患者无呼吸道症状，较大的结节或伴有空洞形成，可引起咯血、胸腔积液、气胸和支气管胸膜瘘等并发症［6］。本例患者以咳嗽咳痰为主要症状，5年前初次就诊于我院胸外科时行胸部CT提示右侧液气胸，予以手术处理，当时未考虑到液气胸与患者基础病RA相关，未能给患者提供后续诊疗方案。2023年7月患者于我科确诊类风湿肺结节后，回顾病史考虑5年前患者出现液气胸是由于胸膜下空洞性类风湿结节穿破胸膜导致的并发症。类风湿肺结节影像学表现通常为单发或多发圆形或不规则实性结节，以多发常见，直径从数毫米到数厘米不等；结节边缘毛糙或光整，边界清晰或模糊；常位于肺周围胸膜下区或小叶间隔旁；高达50%结节表现为空洞病灶，多为厚壁空洞；结节钙化罕见［7］。本例患者胸部CT表现为双肺多发结节伴空洞形成，多为厚壁空洞，病变多位于胸膜下及小叶间隔旁，与文献报道一致。
类风湿肺结节与感染，尤其是结核或侵袭性真菌感染的鉴别诊断存在一定难度，特别是在接受免疫抑制剂治疗的RA患者中［8］。本例患者肺空洞性结节曾被误诊为肺结核、曲霉菌肺炎等，多次行痰、肺泡灌洗液病原学检查，并先后给予抗结核、抗真菌治疗，效果不佳。国内也有关于类风湿肺结节被误诊为肺结核、曲霉菌肺炎的报道［9,10］。此外，类风湿肺结节和支气管肺癌具有相同的危险因素（吸烟）及影像学特征，必须注意鉴别［7］。一项美国的单中心回顾性研究发现，与恶性结节相比，类风湿肺结节患者更年轻［（59±12）岁vs（71±9）岁，]，更容易出现皮下类风湿结节（73%vs20%，）和血清类风湿因子阳性（93%vs68%，P=0.034）。与恶性结节相比，类风湿肺结节的CT表现以多发、边界光滑、空洞形成、伴有卫星结节、位于胸膜下等特点更为显著［11］。
类风湿肺结节的治疗重点在于原发病RA的治疗，改变病情抗风湿药（DMARD）如甲氨蝶呤、来氟米特、雷公藤等可有效控制或延缓疾病的发展，是治疗最关键的药物，对于中、高疾病活动度RA患者可联合糖皮质激素治疗，以快速控制症状。国内RA诊疗规范建议对合并预后不良因素或糖皮质激素减停失败者，及早联用一种靶向药物如肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂依那西普、白细胞介素（IL）-6受体拮抗剂托珠单抗、抗CD20单抗利妥昔单抗等治疗［1］。本例患者在使用激素及多种DMARDs后病情仍持续进展，既往环磷酰胺治疗效果较好，但服药期间出现白细胞显著减少，考虑环磷酰胺骨髓抑制副作用，予以停药，停药后患者白细胞恢复正常。此次我科住院期间行多学科讨论时考虑既往环磷酰胺副作用较大，且联合激素治疗可能导致患者双肺空洞性结节继发真菌感染等问题，结合患者意愿，未再尝试环磷酰胺治疗。经文献学习后讨论决定使用托珠单抗联合激素及来氟米特治疗。目前国内外使用托珠单抗联合激素及来氟米特治疗类风湿肺结节的报道较罕见，本文以“类风湿肺结节or肺类风湿结节or类风湿性肺结节”“托珠单抗or妥珠单抗”为检索词检索万方、中国知网数据库，以“pulmonaryrheumatoidnodulesorlungrheumatoidnodules”“tocilizumab”为检索词检索PubMed数据库，检索时间为2000年1月至2023年10月，检索到相关中文文献1篇，英文文献7篇，经筛选整理共有4例接受托珠单抗治疗的类风湿肺结节患者（表1）［12,13,14,15］。
文献报道类风湿肺结节可能随着病程的变化而变化，也可能与治疗RA的药物有关，甲氨蝶呤已被证明可加速肺结节，来氟米特、硫唑嘌呤、依那西普和英夫利昔单抗可诱发结节［16,17,18］。在一个RA病例系列中发现托珠单抗治疗后患者皮下结节增加［19］。对于RA治疗过程中出现类风湿结节的加速，目前推荐的治疗方法是将RA的基础治疗方法改为另一种对肺部损害较小的治疗方法［20］。因此，对于本例患者，在使用托珠单抗联合激素及来氟米特治疗期间需严密随访，如发现托珠单抗或来氟米特导致肺结节加速或皮下结节增加，可更换为其他生物制剂或其他DMARD。
本例患者肺空洞性结节的鉴别诊断以及类风湿肺结节的治疗是关键。本例患者病程7年，辗转多家医院就诊，时间、经济成本及心理压力巨大，最终经全面的病史回顾、详细的影像学阅片、多学科会诊等方式明确诊断并制定合适治疗方案，疗效满意。
综上所述，当临床发现RA患者出现双肺多发结节或伴空洞，鉴别感染、恶性肿瘤的同时需考虑类风湿肺结节可能，积极完善病变部位活检明确病理避免误诊。在接受传统DMARD治疗类风湿肺结节效果不佳时，可考虑联合使用生物制剂控制病情。
参考文献（略）
